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  • Fernando Tortosa

Infusión temprana de plasma con alto título de anticuerpos para COVID-19: Un llamado a la prudencia.

Actualizado: feb 5

  • Ragusa Martin, MD.

  • Tortosa Fernando, MD. MSc

  • Hugo Norberto Catalano, MD, PhD.

  • Ariel Izcovich, MD, PhD, GDCE


Leímos con gran interés el estudio de Libster et al. y felicitamos a los autores por semejante esfuerzo en circunstancias excepcionales.[1] Sin embargo, consideramos que el estudio tiene importantes limitaciones cuya consideración es fundamental para su correcta interpretación.


En primer lugar, como afirma Kaptz,[2] el enfoque propuesto de identificar y tratar a pacientes de alto riesgo con síntomas tempranos sin criterios de gravedad podría no ser factible, ya que probablemente generaría una presión importante sobre el sistema de salud al desviar recursos a un subgrupo de pacientes que no desarrollaría enfermedad grave aún si no fueran tratados. Otras barreras potenciales incluyen las preferencias de los pacientes, los problemas de logística para administrar el plasma a tiempo (en el estudio el 34% de los pacientes inicialmente elegibles no fueron incluidos por negarse a abandonar sus hogares, por que superaron las 48 hs. de inicio de los síntomas o porque desarrollaron enfermedad severa antes de trasladarse al hospital) y el suministro insuficiente de plasma para tratar masivamente a todos los pacientes con factores de riesgo y síntomas tempranos.


En segundo lugar, deben considerarse las siguientes limitaciones metodológicas al evaluar la certeza en las estimaciones del efecto informadas:


  1. El desenlace primario es un subrogado: la “enfermedad grave” (definida como taquipnea o hipoxemia) es un resultado sustituto cuyo significado es incierto. Su asociación con la muerte es necesaria pero no suficiente para considerarla un sustituto válido [3,4]. Adicionalmente, de los 38 pacientes que desarrollaron el desenlace primario (“enfermedad grave”) solo 10 (26%) fueron tratados con oxígeno de alto flujo. Es incierto cómo la reducción informada en esta condición "grave" pero no tan "grave" se traduciría en desenlaces críticos como el requerimiento de ventilación mecánica invasiva o la muerte. Además, el hecho de que este desenlace está definido por mediciones como la frecuencia respiratoria o la SaO2, que tienen una variabilidad importante en períodos cortos de tiempo, lo hace particularmente vulnerable al sesgo de medición. Entendemos que los autores abordaron este problema cegando a los pacientes, los médicos tratantes y los evaluadores de desenlace. Sin embargo, los hemoterapistas, a cargo de administrar las intervenciones y monitorear a los pacientes en las primeras 12 horas después de la infusión, conocían la rama asignada a cada paciente, lo que puede haber comprometido el cegamiento de aquellos que definieron el cumplimiento del desenlace.

  2. La estimación de efecto del desenlace primario es frágil: El número de participantes que desarrollaron el desenlace primario fue 38 (13 en la intervención y 25 en el control). El índice de fragilidad calculado es 1 (https://clincalc.com/Stats/FragilityIndex.aspx), lo que significa que si tan solo un paciente del grupo experimental se "convirtiera" de no tener “enfermedad severa” a tenerla, la estimación del efecto perdería significancia estadística (p> 0.05).[5] Esta limitación se vuelve aún más relevante si se considera que los autores detuvieron el estudio en forma precoz en contexto de un beneficio importante, lo que podría haber resultado en una sobreestimación de los efectos del tratamiento.[6]


En conclusión, consideramos que los resultados reportados por Libster et al. colocan al plasma de convalecientes en la lista de intervenciones potencialmente útiles para el tratamiento de pacientes con COVID-19. Sin embargo, las limitaciones mencionadas obligan a interpretar estos resultados con cautela hasta que estudios con poder estadístico adecuado y que midan desenlaces críticos confirmen o descarten estos hallazgos.



References

  1. Libster R, Pérez Marc G, Wappner D, Coviello S, Bianchi A, Braem V, et al. Early High-Titer Plasma Therapy to Prevent Severe Covid-19 in Older Adults. N Engl J Med. 2021 Jan 6;NEJMoa2033700

  2. Katz LM. (A Little) Clarity on Convalescent Plasma for Covid-19. N Engl J Med [Internet]. 2021 Jan 13 [cited 2021 Jan 22]; Available from: https://doi.org/10.1056/NEJMe2035678

  3. Izcovich A, Ragusa MA, Tortosa F, Lavena Marzio MA, Agnoletti C, Bengolea A, et al. Prognostic factors for severity and mortality in patients infected with COVID-19: A systematic review. Lazzeri C, editor. PLoS ONE. 2020 Nov 17;15(11):e0241955

  4. Walter SD, Sun X, Heels-Ansdell D, Guyatt G. Treatment effects on patient-important outcomes can be small, even with large effects on surrogate markers. Journal of Clinical Epidemiology. 2012 Sep;65(9):940–5.

  5. Walsh M, Srinathan SK, McAuley DF, Mrkobrada M, Levine O, Ribic C, et al. The statistical significance of randomized controlled trial results is frequently fragile: a case for a Fragility Index. J Clin Epidemiol. 2014 Jun;67(6):622–8.

  6. Bassler D, Briel M, Montori VM, Lane M, Glasziou P, Zhou Q, et al. Stopping randomized trials early for benefit and estimation of treatment effects: systematic review and meta-regression analysis. JAMA. 2010 Mar 24;303(12):1180–7.


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